在药物领域，卤原子的引入能显著提高分子成药性，卤素是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素，目前超过 40%的上市小分子药物中含有卤素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。与此同时，醇类化合物作为一种广泛存在于各类天然产物和药物分子中的大宗化学品，其直接取代反应一直是有机化学领域研究的热点。醇的脱羟卤化反应是合成有机卤化物的重要方法之一。尽管过去已经开发了许多方法来实现这一反应，但迄今为止，仍未发现一种廉价稳定的无机卤盐与醇的脱羟基卤化反应。
最近宋颂研究团队发展了一种有机催化醇的脱羟卤化反应。该方法利用无机卤化物为卤素源，避免了使用化学计量活化剂和有机卤素试剂（图1）。通过这种方法，各种有机溴化物和碘化物方便地高收率合成。此外，通过一步串联反应，还能实现C-N、C-O、C-F、C-Cl和C-S键的高效构建。
图1. 本文工作概述
该反应体系表现出广泛的底物范围，可以将各类一级醇高效转化为相应的有机碘化物，收率在40-97%之间。此方法对硝基、甲氧基、酯基、酮基、内酯、砜基、烯烃、炔烃和杂环化合物等多种官能团具有良好的耐受性。除了非活化的醇，活化的苄醇也以较高的收率生成碘化产物。虽然二级醇可能由于消除反应而得到较低的收率，但仍然兼容于该催化体系。该反应体系可应用于多种生物活性分子的后期卤化修饰（参见图2）。举例来说，广泛存在的单萜类化合物β-柠檬醇以75%的收率转化为相应的碘代产物；辅酶Q-10类似物如伊德贝酮和心脏兴奋剂普罗维林也能顺利地转化为碘代产物。此外，该反应体系还可用于类固醇的转化，包括雄酮酮、狼毒甾酮、胆固醇和胆石醇，并且显示出良好的立体选择性。同样，雌激素受体调节剂奥贝美芬也可以直接进行碘化反应，显示出对烷基氯、碳-碳双键和醚基的良好耐受性。
图 2. 催化卤化反应在药物修饰中的应用
总结而言，宋颂研究团队发展了一种有机催化醇与无机卤化物的脱羟卤化反应；通过进一步的串联反应，可以实现C-N、C-O、C-F、C-Cl和C-S键的高效构建。该方法官能团耐受性好，能够高效合成脂肪族有机卤化物和生物活性分子。这种脱羟反应为醇的直接取代提供了新的发展机会。该研究结果近日发表在ACS Catalysis 上。
论文共同第一作者为北京大学药学院2016级本科生王伟琎、2018级六年制学生王泓野和2016级六年制学生代荣恒，通讯作者为宋颂研究员，焦宁教授指导了研究工作的开展。北京大学天然药物及仿生药物全国555000a公海会员中心为第一通讯单位，北京大学宁波海洋药物研究院为第二通讯单位。该研究受北京市科技新星计划、国家自然科学基金委、北大医学顶尖学科及学科群发展专项的支持。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.3c02078
【作者简介】
宋颂，北京大学药学院助理教授，研究员，博士生导师。2007-2012年在南开大学获得有机化学博士学位（导师：周其林院士），2013-2015年在北京大学药学院焦宁教授团队进行博士后研究。2015年8月加入北京大学药学院药物化学系，研究领域为基于药物合成的方法学研究。目前以第一作者或通讯作者在Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表二十余篇研究论文；授权国内外专利7项，成功转化3项。研究团队发展的高效卤化方法被国内外研究单位和企业广泛应用于药物分子、天然产物及有机材料的高效合成中。
天然药物及仿生药物全国555000a公海会员中心 供稿
