北京大学药学院周德敏、张礼和研究团队发现三萜天然产物广谱抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶点和机制，成果“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”发表在SCIENCE子刊《Science Advances》上，有助于揭开传统中药抗病毒的神秘面纱。
引发流感、艾滋病、埃博拉出血热等致命性传染病的病毒时刻危害着人类健康，缘于人类对病毒认识的局限，限制了相关抗病毒药物的研发。我国拥有悠久的中草药历史，在数千年的文化传承和历史积淀过程中，收录并记载了许多如板蓝根、柴胡、葛根等与抗病毒功能相关的天然中草药。北京大学药学院周德敏、张礼和研究团队长期关注这类中药究竟有没有抗病毒活性？如果有，其抗病毒的物质基础是什么？基于这样的物质基础能否促进人类对病毒感染过程及调控的认识，甚至开发出新型抗病毒药物？为回答以上问题，该团队集中于病毒-宿主细胞识别、膜融合过程,借助于中药所富含的天然产物，发现了三萜天然产物广谱抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶点和机制，有助于新型抗病毒药物的研发。
三萜是一类以疏水五环骨架为特征的次生植物代谢物，通常认为是植物防御病原体感染的重要化学成分，广泛存在于自然界，也推测是民间药物中具有重要生物活性的成分，但其真实性及分子机制尚待阐明。周德敏、张礼和研究团队基于本课题组和他人发现的齐墩果酸、合欢酸、白桦脂酸等三萜天然产物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基础，最新发现这类物质同样抑制埃博拉病毒的感染。为了揭示这类三萜天然产物广谱拮抗病毒感染的作用机制，该团队以三萜先导物为母核、以构效关系为引导，巧妙设计了末端兼带炔基和光交联基团的可溶性分子探针，继而与病毒/细胞培养液共孵育、光照激活，实现了三萜探针与靶蛋白共价交联，之后通过与含叠氮基团的生物素Click反应，最后捕获、富集和质谱组学证实交联蛋白为病毒膜蛋白。更进一步研究人员对三萜先导物-病毒蛋白复合物进行氨基酸替换、SPR和核磁共振综合分析，解析出三萜先导物结合到一个称为HR2的七肽片段，并覆盖其螺旋构型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋样序列，其通过与相邻的、由另一个高度保守的呈α螺旋样序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚体发夹状结构，拉近病毒与细胞膜进而促进其融合。三萜化合物正是通过其疏水五环骨架覆盖在HR2螺旋表面，阻碍了病毒-细胞膜融合所依赖的、HR1-HR2亲和导致三聚体发夹状结构形成这一保守路径，从而表现出广谱的抗病毒活性，也使HR2从被认为是一个“undruggable target”变为“druggable target”，为抗病毒药物的研发提供了新的作用靶点和先导结构。
病毒在组成、结构和复杂性方面存在显著差异，生命进化史上的起源也不清楚。三萜天然产物的广泛存在，特别是其通过结合病毒膜蛋白HR2赋予植物宿主自我化学防护功能，提示三萜类天然物可能是大自然调控病毒与宿主识别的进化产物，为“病毒家族从一个共同祖先进化而来”的学说提供有力的支持，也有助于揭开传统中药抗病毒的神秘面纱。我国中草药资源丰富，其中含有丰富且结构多样的酚类、多酚类、单宁类、萜烯类和生物碱等天然产物，均是长期的生物进化和自然选择的结果。基于传统中草药所含的天然产物的化学生物学研究，有可能是探讨生命本质、认识疾病的发生发展过程、进而发现先导药物的重要途径。
博士研究生司龙龙为第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心为通讯单位。该工作获得了基金委、科技部多个基金项目的支持。
论文链接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
论文作者司龙龙博士、周德敏教授和张礼和院士
北京大学药学院
