2023年9月28日，我院天然药物及仿生药物全国555000a公海会员中心焦宁教授团队联合山东大学于晓教授团队、北京大学孙金鹏教授团队在国际著名期刊Nature Metabolism在线发表了题为 “Functional screening and rational design of compounds targeting GPR132 to treat diabetes” 的研究论文。
糖尿病是全球对人类健康有害且最难根治的代谢疾病之一。近期研究发现，糖尿病发展过程中慢性炎症反应是导致其不可逆转的关键因素，但这一过程的机制并不清楚，也尚无有效的干预策略。尽管有研究揭示胰岛驻留型巨噬细胞介导的炎症以及脂质代谢平衡在糖尿病发展中的关键作用，但是胰岛驻留巨噬细胞是如何启动重编程并诱导胰岛炎症信号，其机制尚不清楚，胰岛巨噬细胞介导的炎症也缺乏有效干预手段。
联合研究团队发现氧化脂肪酸脂代谢产物激活GPR132对胰岛驻留型巨噬细胞重编程发挥重要的调控作用，是促发胰岛炎症的重要原因之一。进一步通过冷冻电镜结构阐明GPR132识别内源性配体9(S)-HODE，NPGLY并激活的分子机制。基于以上识别特征，联合研究团队通过虚拟筛选课题组NOX多样性小分化合物库，发现苗头化合物NOX-6-1（EC50约为1124nM），进一步通过理性药物设计、合成药物化学和药理学表征，开发了靶向GPR132的高亲和力及选择性拮抗剂候选小分子NOX-6-18（IC50约为17nM），能够显著改善糖尿病小鼠的胰岛炎症水平，并增强糖代谢稳态，为治疗糖尿病提供了新的思路。
北京大学博士生王佳乐、博士后豆晓东，山东大学特别资助类博士后程杰、博士生高明新，北京大学博士生徐国峰、丁金辉及中科院物理所副主任工程师丁玮为本文的共同第一作者；于晓教授，焦宁教授和孙金鹏教授为本论文的共同通讯作者。该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、昌平实验室、新基石科学基金和山东省重点研发计划等项目支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00899-4
【焦宁教授简介】
焦宁，北京大学药学院教授，博士生导师。带领团队长期致力于合成方法学、分子骨架编辑、药物高效合成及筛选、基于代谢类疾病的新药发现等研究，以通讯作者在Nature，Science，Nat. Chem.，Nat. Catal.，Nat. Metab.，CCS. Chem.等期刊发表论文190余篇，在绿色氧化反应，氮化反应，卤化反应等研究中取得了一系列创新性成果，并发现多个针对代谢综合征以及用作光动力治疗的候选药物分子。目前担任Chem. Sci.副主编及多个期刊编委，以第一完成人先后获得北京市自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、科学探索奖等奖项。
天然药物及仿生药物全国555000a公海会员中心 供稿
