12月5日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心焦宁研究团队在《Science》在线发表研究论文，报道硝基甲烷作为氮供体的施密特（Schmidt）类型反应。该研究首次利用常用溶剂硝基甲烷，以“级联活化策略”对其进行活化，在重要化合物酰胺及腈的合成领域取得了突破性进展。
酰胺及腈类化合物是重要的基本化学品，被广泛应用在材料、农药、医药、生命等领域中。在药物化学工业中，酰胺键的构建是应用最为广泛的化学反应，约占总反应类型数的25%（Nat. Rev. Drug. Discov 2018, 17, 709）。长期以来，发展高效的酰胺合成方法一直是合成化学的主要目标之一。2007年美国化学会绿色化学研究所（由来自全球主要制药行业的成员组成）将酰胺的制备视为有机化学面临的重要挑战（Nature. 2011, 480, 471）。
在合成化学领域，许多经典的化学反应被冠以人名，以表彰和纪念发现该反应和研究该反应的化学家们。发现于1923年的施密特反应（Schmidt Reaction），利用叠氮酸或叠氮化物和醛、酮反应，被广泛用作酰胺和腈高效合成的方法（图一）。尽管施密特反应被广泛应用于天然产物及药物合成中，但是，这一反应依赖于具有潜在爆炸性和高毒性的叠氮化物的使用，这严重制约了该方法在更多药物、精细化工品和材料合成中的应用和发展。因此，如何发展温和、廉价、高效的含氮试剂，从而解决施密特反应中叠氮试剂的弊端，这已经成为困扰合成化学家多年的难题。
图一. 利用醛、酮合成腈、酰胺的施密特反应
焦宁教授研究团队独辟蹊径，首次利用硝基甲烷作为简单易得、安全稳定的氮源，完成了上述施密特反应中叠氮试剂的替代，实现了高附加值酰胺及腈类化合物的高效合成，该成果以Research Report的形式，在线发表在国际权威期刊《Science》上，题为“硝基甲烷作为氮供体的施密特（Schmidt）类型反应制备酰胺和腈（Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles）”。该研究不仅使得施密特反应摆脱了对叠氮试剂的依赖，解决了酰胺合成中存在的挑战问题，而且对硝基化合物的新应用提供了新的思路，并有望为进一步新反应的发现提供新的策略。
硝基甲烷是合成化学中的一种普通的溶剂分子，研究提出了级联活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS）（图二），巧妙设计了硝基甲烷经过三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的级联活化体系，从而开拓了硝基甲烷小分子的新应用，改变了其传统的反应性，使得其能够作为一种新颖、稳定的氮源用于酰胺及腈类化合物的合成，从而开发了廉价、温和、高效的氮原子引入绿色新方法。
图二. 级联活化策略改变硝基甲烷传统性质，开拓新功能
该研究还进一步将施密特反应的底物范围从传统的醛、酮拓展到炔烃、芳烃等来源丰富的化合物原料（图三），为碳氢化合物的氮原子引入提供了新的思路，实现了一些来源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接转化。特别是，简单的环己酮原料经过该方法就可以被高效的转化为制备尼龙6的单体己内酰胺，从而为该重要的工业化工品的制备提供了新的合成路径。同时，新方法在药物活性分子的合成和结构修饰中展示出了良好的应用前景。在硝基甲烷小分子活化的基础上，该研究所发展的“级联活化策略”有望为更多有机小分子活化、以及新反应的发现提供新的思路。
图三. 利用硝基甲烷为氮源的酰胺、腈制备新方法
该研究受科技部973项目、国家自然科学基金委重点项目等经费资助。北京大学药学院2015级博士研究生刘建忠为该论文的第一作者。该工作以天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心为第一通讯单位，焦宁教授为通讯作者。
该工作发表后，得到了同领域科学家的广泛关注和评议：
南开大学周其林院士认为：Schmidt 重排反应是将醛酮化合物转变成酰胺和腈类化合物的经典方法，在药物合成中广泛使用。但是该方法的一大缺点是使用有毒、易爆炸的叠氮试剂。在过去几十年里，化学家们一直在寻找叠氮试剂的替代物，但是始终没有取得突破。近期，北京大学药学院焦宁教授发现用简单的硝基甲烷就可以将醛酮化合物转变成酰胺和腈类化合物。硝基甲烷是常用的有机溶剂，非常稳定和安全。焦宁的方法还可以将炔烃和烷基苯转变成酰胺化合物，因此比Schmidt 重排反应的用途更广。这一新发现为酰胺和腈类化合物提供了一个安全和高效的制备方法，对于药物合成具有重大意义。
北京大学席振峰院士认为：含氮化合物被广泛地应用于医药、农药、材料等领域，发展高效、高选择性的“氮化反应”具有重要的基础科学意义和巨大的实际应用价值，而其中氮化试剂是关键之一。近年来焦宁教授研究团队已经在碳氢化合物的“氮化”研究方面取得了一系列重要研究成果。在本工作中，焦宁教授巧妙地将硝基甲烷发展成氮化试剂，高效合成具有重要价值的酰胺或腈类化合物，无疑是“氮化反应”的一个重大突破。
上海交通大学丁奎岭院士认为：绿色化学强调原料—过程—产品的全链条绿色化，有着将近百年历史的Schmidt反应是合成酰胺和腈类重要化学品的基本转化过程，但是这一转化过程需要剧毒和易爆的叠氮酸为原料，找到剧毒和易爆叠氮酸的替代物，是实现上述过程绿色化的关键。焦宁与合作者受Nef过程启发，利用硝基甲烷在合适的条件下可以被现场活化生成羟胺衍生物作为活性“N”元素给体，继而与酮或者醛发生反应，生成相应的酰胺和腈类化合物，避免了叠氮酸的使用，将Schmidt重排反应向着绿色化推动了一大步。丁院士同时也指出:"如何使用廉价的活化试剂替代三氟甲磺酸酐实现对硝基甲烷的活化，以跨越成本障碍、真正实现工业应用，这将是未来进一步需要解决的问题之一。"
原文链接：https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/04/science.aay9501
了解作者：
焦宁 教授
焦宁，北京大学药学院教授，天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心独立PI。焦宁教授长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究，在绿色的1）氧化反应；2）氮化反应（Nitrogenation Reactions）；3）卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果，提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念，利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈，通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰，取得了多项创新性成果，为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法。获批发明专利10 项；以责任作者在Nat.Chem.，Nat. Catal.，J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等杂志发表论文160余篇，论文累计他引1万余次，受到国内外广泛关注。焦宁教授先后获得国家杰出青年基金（2013）、“百千万人才工程”国家级人选（2017）、“万人计划”科技创新领军人才（2018）等多项基金和人才计划，2018年入选享受国务院特殊津贴专家。
刘建忠 博士
刘建忠，硕士毕业于中科院成都生物所，2015年9月加入焦宁教授研究团队进行博士学习。博士期间的课题集中在氮原子引入的新试剂及新策略研究，在芳烃的直接伯胺化及小分子活化领域取得优异成绩，并完成30多个天然产物及药物活性分子的结构修饰和改造，相关研究成果发表在Nat. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上。在读期间获博士研究生国家奖学金、北京大学学术创新奖、北京大学优秀博士论文、北京大学优秀毕业生等奖励，即将赴英国剑桥大学开展博士后研究。
焦宁研究团队合影
天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心 宋书香 供稿
