2022年11月11日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心贾彦兴团队在国际著名期刊《Journal of the American Chemical Society》在线发表了天然产物全合成领域的最新研究成果“Total Synthesis of (−)-Principinol C”(天然产物(−)-Principinol C的全合成)。
天然产物一直是药物发现的重要来源，但由于很多天然产物天然含量低、分离提取困难等因素限制了其后续的活性研究，因此，如何实现活性天然产物的大量合成一直是亟待解决的重要科学问题。近年来，随着科学家对天然产物全合成领域越来越重视，很多天然产物的全合成得以实现。分子内Pauson-Khand反应已广泛应用于天然产物的环戊烯酮结构的构建，一般的5/5和6/5双环骨架都可以有效地由相应的烯炔化合物高效合成，但由相应的烯炔化合物合成7/5双环骨架目前还未应用于天然产物全合成中。
木藜芦类天然产物具有较好的生物活性，例如钠离子通道调控导致的心脏毒性、神经毒性、镇痛、镇静和蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制作用，一直是合成化学家的关注重点。其中，天然产物(−)-Principinol C是复旦大学侯爱君团队于2014年从中国藏南杜鹃地上植株部分分离得到的一种二萜化合物，由于分离产量不足其生物活性尚未经广泛研究。该天然产物具有独特而新颖的5/7/6/5四环骨架，还包括一个[3.2.1]桥环骨架和8个连续的手性中心，四个手性羟基和一个羰基，极具合成挑战性。
贾彦兴团队经过巧妙设计，从该团队已有的桥环化合物片段1出发，经过Cascade Reduction/aldol/retro-aldol反应，完成了C-14位正确构型羟基的构建。之后选择性导向环氧化得到化合物4，作者通过空间位阻的调控大胆选择环氧基团的保留，通过条件筛选将环氧官能团保留总计10步线性步骤。之后经过几步高立体选择性的反应将侧链延长，以首次烯炔分子内Pauson-Khand反应构建7，5双环骨架为关键反应，完成了天然产物(−)-Principinol C”5/7/6/5核心骨架的构建。经过后期氧化态调整和保护基的脱除最终实现了该天然产物7的首次不对称全合成。该合成路线的总产率为1.8%，相比之前同类天然产物的全合成产率大大提高，且合成步骤较短，从已知桥环化合物出发仅为16步，同时该团队最终得到20mg级别的手性天然产物，为其生物活性的进一步研究奠定基础。同时也为同类天然产物的骨架构建提供了高效的构环方式，该类天然产物的多样性合成也在该团队进行。
北京大学马天昊博士和程浩博士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、和北京大学-百度基金的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c08694
该论文作者为：Tianhao Ma, Hao Cheng, Mallesham Pitchakuntla, Weihao Ma, and Yanxing Jia.
【贾彦兴简介】
贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于复杂天然产物的全合成及药物化学方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文70多篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。
天然药物及仿生药物国家555000a公海会员中心 供稿
